北伐南京失败后，郑成功所部元气大伤，并且面临军粮不足的问题。为了解决大军的后勤给养，郑成功决定前往台湾。永历十五年(1661年)，郑成功亲率将士二万五千、战船数百艘，自金门料罗湾出发，经澎湖，向台湾进军。荷兰于台湾拥有两大防御要塞，一为位于大员的热兰遮城(fort zeelandia，今台南市安平古堡)，二为位于台江内陆赤崁地方的普罗民遮城。四月初一(1661年4月30日)，郑军经由鹿耳门海道进入台江内海并于禾寮港(今台南市北区开元寺附近)登陆，意图先求取防御薄弱的普罗民遮城(provinta，今台南赤崁楼)。随后郑军在台江海域与荷兰军舰展开海战，击沉荷军舰hector号，取得台江内海控制权，并同时在北线尾地区击败荷兰陆军，以优势兵力包围普罗民遮城。不久，于四月五日(1661年5月4日)即迫使普罗民遮城守军出降。五月二日，郑成功改赤崁地方为东都明京，设一府二县，以府为承天府，天兴县、万年县。

　　在取得普罗民遮城做为据点之后，郑军随即由海、陆两面围困热兰遮城。由于考虑到两万大军的粮饷调度不易，郑成功并没有做持久战的打算，一开始即对热兰遮城施压，试图胁迫荷兰军队投降。遭荷兰大员长官揆一(frederik coyett)拒绝其投降要求之后，郑成功一度下令强攻热兰遮城，却遭遇荷军极顽强抵抗，郑军损失惨重。由于强攻不下，加之大军粮食短缺，使得郑成功被迫改变策略，派出大部分的军队至南北各地屯田、征收钱粮，以解大军乏粮的燃眉之急，对热兰遮城改采长期包围的战略。

　　永历十五年(1661年)七月，荷兰东印度公司从巴达维亚调遣的援军抵达大员，除了六百多名士兵、十一艘军舰以外，增援部队亦为热兰遮城带来大量补给品与火药。时郑成功的军力仍分散台湾各地实行任务，驻守于大员以及普罗民遮城市镇的军力预估不到三千，遂使荷兰军重新燃起反扑的希望。七月中旬，停泊于外海的荷兰援军遭遇强风侵袭，被迫离开大员海岸，前往澎湖躲避风雨;其中荷兰军舰urck号不幸搁浅，船上人员皆遭郑军俘虏。此一变故，使郑军获得整备的暂机，待荷兰军舰于八月回到大员海域时，郑军虽未能调回多数兵力，却已然完成作战的准备。八月中旬，荷、郑两军于台江内海展开激烈海战，郑军大获全胜，击沉一艘荷兰军舰，并夺取船只数艘，自此荷军丧失主动出击的能力。

　　永历十五年十二月，德籍荷兰士官hans jeuriaen rade叛逃，郑成功在其提供之情报的帮助下，炮轰击毁热兰遮城的乌特勒支碉堡，使热兰遮城之破终成定局。十二月八日(1662年1月28日)，荷兰大员长官揆一修书予郑成功，表示同意“和谈”。几经谈判，荷兰人终于永历十五年十二月二十日(1662年2月9日)向郑成功屈服，退出台湾。

　　郑成功下令屯垦台湾的范围，北达噶玛兰(宜兰)，南至琅峤(恒春)，后因大肚平埔族拍布拉(papora)族大肚王与琅峤番人的反抗而减缓扩张;郑成功实际的统治区域大约是从二林(现彰化县二林镇)到茄藤(屏东县佳冬乡)的范围之间。

　　爱新觉罗·玄烨当上清朝皇帝后，黄梧向当权者鳌拜建议“平贼五策”，内容包括长达20年的迁界令，自山东至广东沿海廿里，断绝郑成功的经贸财源;毁沿海船只，寸板不许下水;同时杀成功之父郑芝龙于宁古塔流徙处，(一说斩于燕京柴市口，即今府学胡同西口，圆弧时期以来的刑场);挖郑氏祖坟;移驻投诚官兵，分垦荒地。郑成功接连听闻噩耗，加上在台将士水土不服人心惶惶，其子郑经又在澎湖与乳母私通，使得郑成功内外交逼，于永历十六年五月(1662年6月23日)急病而亡，死前大喊：“我无面目见先帝于地下”，抓破脸面而死，年仅39岁。原葬台南近郊洲仔尾(今属永康市)。1699年迁葬南安祖墓。

　　郑成功的儿子郑经继续经营台湾，改东都为东宁。依陈永华之议，移植明朝中央官制，仍奉已死的南明永历帝之正朔。后因降将施琅攻克澎湖岛，因此孙子郑克塽于1683年降清，为免台湾民众起反抗之心，郑氏在台诸坟悉数遭清王朝掘起迁葬内陆。

　　1684年4月，台湾正式纳入清朝版图，隶属福建省，设台湾府，辖台湾县，凤山县与诸罗县，总计郑氏政权在台湾只有短短二十几年的时间而已，但是因为其特殊背景，因此中国台湾、中国大陆以及日本的史界均对此关注，提出各种不同的有趣观点。